Cinq ans après avoir débarrassé la ville de ses fantômes, les quatre chasseurs de fantômes sont réduits à animer des goûters d'anniversaire, à présenter des shows télévisés pour l'américain moyen, ou à jouer aux libraires, mais pendant ce temps, New York produit une substance visqueuse inquiétante sous la surface du sol : le slime. Les chasseurs de fantômes vont donc devoir reprendre du service ("We're back !") car cette substance en veut à l'enfant de Dana Barrett - qui a entre-temps été délaissée par son conjoint reparti en Europe et qui s'est mise à travailler à la restauration de peintures dans une galerie d'art. Les anciens ghostbusters se mettent à creuser un trou dans une rue de New York sous laquelle ils ont repéré, grâce à leurs instruments ésotériques, un flux de slime.